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Graz (manggei) - Die Analyse von Biomarkern spielt eine wesentliche Rolle bei der Identifikation optimaler Therapien
bei Krebserkrankungen. Durch die Kooperation von Wissenschaft und Wirtschaft im Rahmen des österreichischen
Forschungszentrums CBmed wird die Entwicklung, etwa auf den Gebieten der Computer-gestützten Pathologie, der
intelligenten Analyse von medizinischen Daten und des metabolischen Fingerabdrucks vorangetrieben. Ein großes
gemeinsames Ziel der Kooperationspartner ist die maßgeschneiderte Therapie und Behandlung unterschiedlicher
Krebsarten, Stoffwechselerkrankungen und Entzündungen. Die jährliche CBmed Biomarker Conference versammelte
internationale Experten in Graz und lieferte wertvolle neue Einblicke in die Zukunft der Forschung.
Biomarker sind biologisch messbare Einheiten wie Zellen, Proteine, Enzyme, Hormone oder Gene, gemessen in humanen
biologischen Proben, die normale oder pathologische Prozesse im Körper anzeigen. Alle Laborparameter sind
daher Biomarker. Die medizinische Forschung bewegt sich seit einigen Jahren in die Richtung der personalisierten
medizinischen Behandlung des einzelnen Patienten, und Biomarker bilden hier den Schlüssel. "Nicht jeder
Mensch reagiert gleich auf jede Therapie. Deswegen ist es umso wichtiger, mit Hilfe der genauen Diagnose und Analyse
anhand der zutreffenden Biomarker die passende Behandlung zu finden, um den gewünschten Erfolg zu erzielen.
In unseren sechs Core Labs in Österreich erforschen wir daher ständig neue, unterschiedliche Analyse-
und Diagnosemethoden", erklärt Univ.-Prof. Dr. Thomas Pieber als wissenschaftlicher Leiter des Forschungszentrums
CBmed (Center for Biomarker Research in Medicine) GmbH.
Computational Pathologics für mehr Objektivität
Bei der morphologischen Analyse histologischer Schnitte unter dem Mikroskop besteht laut einer Studie unter Pathologen
die Gefahr, dass beispielsweise aufgrund unterschiedlicher Lichtverhältnisse oder Betrachtungswinkel unterschiedliche
Ergebnisse erzielt werden. Um diese subjektive Verfälschung zu vermeiden, werden Proben vermehrt digitalisiert.
Mittels Slide-Scanners werden die Proben digitalisiert, wodurch das Bild vom Computer gelesen werden kann. Voraussetzung:
der Computer muss sozusagen "wissen", was er analysieren soll. "Wir haben viel mit Mathematikern
zusammengearbeitet, u. a. von der ETH in Zürich und Zentren in Amerika. Interessant dabei ist, dass der Mathematiker
dem Computer einen Algorithmus vorgibt, wobei dieser selbst lernen kann. Heute können mit Plattformen für
Genomics, Proteomics, etc. bei Tumoren ganz klare Cut-Offs erkannt werden", erläutert CBmed Partner Dr.
Johannes Haybäck von der Medizinischen Fakultät Magdeburg. Die Ergebnisse sind richtungsweisend: "Wenn
eine spezifische Tumorentität über 2 Prozent proliferiert, dann ist der Tumor ganz anders einzustufen,
als wenn er nur einen Proliferationsindex von 1 Prozent aufweist." Die Folge sind zum Teil unterschiedliche
Behandlungsmethoden für den Patienten, um den größtmöglichen Behandlungserfolg zu erzielen.
Dank des Computereinsatzes bei der Analyse wird also die Subjektivität in der Diagnostik minimiert.
Eine weitere Möglichkeit besteht darin, ausgehend vom Patientengewebe aufzuzeigen, welches Chemotherapeutikum
wirkt, indem der Befund dem Onkologen als individualisierter Behandlungs- Leitfaden ähnlich eines Antibiogramms
dient. Aktuell ist diese Methode noch nicht weit verbreitet, doch Haybäck ist davon überzeugt, dass Computer-gestützte
Pathologie in Zukunft - nicht zuletzt vorangetrieben durch seine Professur für Computational Pathology an
der Medizinischen Otto-von- Guericke University in Magdeburg - eine immer stärkte Rolle spielen wird.
Standardisierung als enorme Chance in der Analytik
Aktuell gibt es hinsichtlich der Präanalytik von Patientenproben noch keine sinnvolle Standardisierung, was
mitunter zu Schwierigkeiten bei der Auswertung und Befundung führt. Eine Automatisierung über die vier
Schritte der Gewinnung, Lagerung, Transportierung und Vorbereitung von Proben würde den Prozess erheblich
beschleunigen. Als treibende Kräfte der Standardisierung fungieren die einzelnen Wissenschafts- oder Fachgesellschaften,
wie beispielsweise die Gesellschaft für Pathologie oder Onkologie, während die medizinische Industrie
sich vorerst eher zurückhält. "Die Pharmapartner wollen zwar standardisiertes Material, aber wenn
es darum geht, gemeinsam mit der Industrie Standards aufzubauen, fragt die Industrie oft was es ihr direkt bringt.
Die Pharmapartner wollen ihre Biomarker in einem spezifischen Projekt untersucht haben und halten sich mit der
Unterstützung in der Regel zurück. Für Standardisierung von Biomarkerforschung ist es schwierig,
einen Industriepartner als Finanzier zu finden", bedauert Haybäck. Durch verstärkte Standardisierung
mehr vorantreiben würden seiner Ansicht nach mehr Clinical Trials zumindest in den frühen Phasen besser
funktionieren, als wie es jetzt der Fall ist. Labore arbeiten und publizieren hauptsächlich nach "good
clinical practice" oder "good scientific practise". Faktoren wie die Transportdauer einer Tumorprobe
von der Entnahme bis zum Labor sind hingegen oft nicht standardisiert. Haybäck: "Wir haben in einer Studie
mit Physikern große Unterschiede gesehen. Wenn Sie beispielsweise das banale 4%-ige Formalin nehmen, gibt
es bei versch. Herstellern vollkommen andere Werte in der Zusammensetzung. Und damit ist die Präservation
des Gewebes von Grund auf unterschiedlich." Wären alle Proben bei der Analyse identisch behandelt worden,
wäre das ein wichtiger Faktor hinsichtlich der Vergleichbarkeit und damit der Identifikation von Biomarkern.
Das CBmed versucht die verschiedenen Partner hier zusammen zu bringen, verdeutlicht der wirtschaftliche Leiter
Ing. Robert Fasching: "In unseren Projekten möchten wir zugunsten der Patienten die Forschungs-Partner
und die Industrie-Partner mit einem gemeinsamen Ziel und gemeinsamen Vorteilen an einen Tisch holen. Die Konstellation
als Forschungszentrum ermöglicht genau das sehr gut mit den lokalen Standbeinen der Medizinischen Universitäten
in Graz und Wien."
Der "Leuchtstift" für das richtige Präparat: Imaging-Biomarker zeigen Zellstrukturen in
Echtzeit
Neben der klassischen Biomarker-Entwicklung liegt ein neuer Fokus der Forschungsteams auf sogenannten Imaging-Biomarkern.
Federführend auf diesem Gebiet innerhalb der Forschungskooperation ist die Medizinische Universität Wien,
wo insbesondere die Entwicklung in den Bereichen Proteomics und Molecular Imaging vorangetrieben wird. In der modernen
onkologischen Präzisionsmedizin vollzieht sich aktuell ein Wandel von der mehr morphologisch und Organ-orientierten,
auf Antikörper basierenden Diagnostik hin zur genetischen und proteomischen Analyse potentieller therapierelevanter
Zielstrukturen auf Zellen und Zellbestandteilen hin. "Ein neuer Ansatz ist, mittels hocheffizienter Therapeutika
gezielt mit toxischen Substanzen über Verbindungsstellen zu therapieren", verdeutlicht Univ.-Prof. Dr.
Marcus Hacker von der Medizinischen Universität Wien. Hierzu ist allerdings die Identifikation dieser Zielstrukturen,
idealerweise im lebenden Organismus und auf sämtlichen Tumorläsionen notwendig. Bislang wurden die Möglichkeiten
der molekularen Bildgebung nicht voll ausgeschöpft. "Die Vorteile der nuklearmedizinischen Verfahren
liegen auf der Hand, denn bei diesen Methoden kann der ganze Körper dargestellt und sämtliche Tumorläsionen
charakterisiert werden", so Hacker. Die Visualisierung und Quantifizierung der Tumore erfolgt nach dem sogenannten
Tracer-Prinzip: es werden Radiopharmaka appliziert, die Signale aus dem Körper senden, wenn sie an bestimmten
Zielstrukturen binden. Nur wenn eine solche Bindungsstelle für ein Medikament vorhanden ist, kann es wirken.
Nun geht es darum, neue Imaging Biomarker anhand der Informationen auf den Bildern zu definieren - nach dem Motto
"what you see is what you treat". Ein gutes Beispiel, wo diese Methode angewendet wird, ist das Mammakarzinom:
wenn der Hormonrezeptor nicht sichtbar ist, dann funktioniert die Therapie nicht. "Wir möchten dieses
Modell für Zielstrukturen hocheffektiver, moderner Arzneimittel etablieren. Ziel der Entwicklung ist es, die
therapierelevanten Zielstrukturen im lebenden Menschen in Echtzeit darzustellen. Wir stehen vor einer Evolution
der Bildgebungstechnologien", blickt Hacker in die Zukunft. "Die Kooperation mit der Medizinischen Universität
Wien ist für uns überaus wertvoll. Nicht nur, dass die Zusammenarbeit reibungslos funktioniert, so verfügt
das Wiener Institut über andere Geräte und Technologien, die uns dabei helfen, die Forschung effizient
weiterzutreiben und dem Ziel der personalisierten Medizin ein Stück näher zu kommen", so Pieber.
Vorsorgeuntersuchung 4.0 - das Zukunftsfeld "Healthy Elderly Screening"
Der Wandel der Altersstruktur der Bevölkerung in ganz Europa, der sich seit vielen Jahren durch anhaltend
niedrige Geburtenraten ankündigt, ist unübersehbar. Die geburtenstarken Jahrgänge der Babyboomer-Generation
stehen vor dem Pensionsantritt, bei einer durchschnittlichen Lebenserwartung von etwa 81 Jahren. Die Kosten für
das Gesundheitswesen sind enorm, weswegen langsam ein Umdenken dahingehend stattfindet, mehr Augenmerk auf die
Vermeidung von Krankheiten anstatt deren Therapie zu legen. Studien zeigen auf, dass ein routinemäßiges
wiederholtes Screening der Testpersonen zur Beurteilung der Herz- und Lungenfunktion sowie anderer essentieller
Marker im Körper, die auf Routinebasis beurteilt werden können, einen großen Vorteil bei der Früherkennung
von Erkrankungen bedeutet. Besonders interessant sind dabei die Dokumentation der Ernährungsgewohnheiten sowie
das Erfassen eventueller degenerativer Veränderungen. Zusätzlich können weitere Biomarker wie Wachstumshormone
oder Knochenmarker erfasst werden. "Wenn es möglich ist, solche Screenings auf ökonomische Weise,
beispielsweise mit Hilfe eines Chips, durchzuführen, wäre das für die Patienten äußerst
vorteilhaft. Sie könnten zu einem Allgemeinmediziner gehen, der anhand einer Blutprobe einen kompletten Bericht
erstellen könnte", führt Nicholas Hoyle, CBmed-Berater und ehemaliger Leiter der Biomarkerforschung
beim Pharmariesen Roche, aus. "Aus diesem Bericht ließe sich ableiten, ob dieser Patient gefährdet
ist oder Anzeichen einer bestimmten Krankheit hat, wie potentielle Tumore. Auch andere Insuffizienzen und Risiken
wie beispielsweise Alzheimer könnten solche Berichte inkludieren. Der Schlüssel ist hier eine schnelle,
einfache und effiziente Durchführung, und davon sind wir aktuell noch ein ganzes Stück entfernt."
So ein System wäre ein enormer Vorteil für eine gesund alternde Generation, wobei der aktive Alterungsprozess
bereits im Alter von 35 Jahren beginnt. Kritisch ist in diesem Zusammenhang die Gefahr des Datenmissbrauches, weswegen
die Behörden solch einem kompletten Screening auch eher kritisch gegenüberstehen. "Man hätte
ein komplettes Bild der Prädisposition jedes Patienten und könnte sagen, dass er gefährdet ist,
diese und jene Krankheit zu bekommen. Für Versicherungsgesellschaften wären solche Informationen immens
interessant, um Risiken real zu bewerten."
Die großen Herausforderungen Big Data und Datensicherheit
Rasant wachsende Datenmengen bedeuten große Herausforderungen in der Medizinischen Forschung für die
eingesetzten Systeme. Nicht nur hinsichtlich der Speicherkapazität, sondern auch in Bezug auf die Analyse
und Sicherung der Daten vor Verlust und unberechtigtem Zugriff. Für die Analyse sind intelligente Auswertungstools
nötig, um die Kernaussagen aus der Fülle an Informationen zu filtern, die Daten zu sortieren und daraus
vor allem die richtigen Schlüsse ziehen zu können. "Pharmaunternehmen haben durchwegs brillante
statistische Abteilungen. Während wir vor etwa 15 Jahren noch wenig angesehene mathematische Funktionsstatistiken
erstellt haben, steht heute die Automation durch Computer im Vordergrund. Die Datenverarbeitung ist zu einem der
intensivsten Aspekte geworden", so Hoyle. Die steigende Anzahl an bekannten Biomarkern in Kombination mit
einem Bevölkerungswachstum bringt allerdings bestehende Systeme in den Laboratorien bereits an ihre Grenzen.
Als gutes Vorbild nennt Hoyle Japan, wo moderne Einrichtungen bereits 60.000 Proben pro Stunde verarbeiten können
- einfach weil die Bevölkerungsanzahl die Effizienzsteigerung nötig machte: "In Japan hat die Automatisierung
in der Diagnostikindustrie Einzug gehalten. Das Ergebnis sind kohärente, qualitativ hochwertige Daten - der
Schlüssel ist Konsistenz." Eine Antwort auf die Frage der sicheren Speicherung der Daten sind beispielsweise
Lösungen wie der unterirdische Hochsicherheits- Datenspeicher earthDATAsafe in Kapfenberg des CBmed-Partners
Kapsch.
Die Steiermärkische Krankenanstaltengesellschaft m.b.H. (KAGes) stellt als CBmed-Partner 90 % der Bettenkapazitäten
für die 1,2 Millionen Einwohner der Steiermark. Univ.Prof. Dipl.-Ing. Dr. Werner Leodolter ist strategisch
verantwortlich für Informations- und Prozessmanagement und die Informations- und Kommunikationstechnologien
in der KAGes erklärt in Bezug auf die Biomarker- Forschung, was Prozess und Daten-Management und deren Sicherheit
für eine Krankenhaus- Organisation bedeutet: "Auf der einen Seite haben wir die beschriebenen Daten,
die streng anonymisiert verwendet werden, und auf der anderen Seite das Biomaterial. Der Reiz liegt nun in der
Kombination dieser beiden Seiten. Es geht darum, das Material zu spezifizieren und die passende Krankengeschichte
dazu bereitzustellen. Bei der Verwendung des Materials in Studien werden die Daten durch Forscher anonymisiert.
Sind spezielle Infos über die Patienten nötig, muss man sich das schon zuvor im Studiendesign überlegen,
damit dies vorab datenschutzrechtlich abgesichert werden kann. Allerdings arbeiten die Forscher in der Regel mit
pseudonymisierten Daten. Nur in besonderen Ausnahmefällen - beispielsweise wenn Ergebnisse die aktuelle Gesundheit
des Patienten betreffen - ist es unter sehr strengen Kontrollen möglich, die Anonymisierung rückgängig
zu machen."
Leodolter sieht in der Steiermark keine andere mögliche Kooperation auf diesem Gebiet: "CBmed kooperiert
in der Forschung mit der KAGes und bekommt den Zugang zu Daten, damit das Material aus der Biobank genutzt werden
kann. Für uns bietet sich die Möglichkeit, durch Smart Data zu innovieren, was rein aus dem klinischen
Umfeld heraus nicht ginge." Ähnlich begründen auch die anderen Partner des CBmed ihre Teilnahme
an der Forschungskooperation, besonders die Interdisziplinarität scheint ein großer Vorteil für
alle zu sein.
Pieber: "Die Speicherung und aussagekräftige Analyse der Daten ist in der Biomarkerforschung eines der
größten Entwicklungsfelder, welches wir bei CBmed sehen. Aus diesem Grund arbeiten wir auch mit verschiedenen
internationalen und nationalen Partnern wie SAP, Kapsch oder der Steiermärkischen Krankenanstaltengesellschaft
an möglichen Lösungen."
CBmed als unabhängige Plattform bringt Wissenschaft und Wirtschaft zusammen
Durch das Zusammenspiel öffentlicher Träger mit der Industrie können Gelder für die Forschung
auch in jenen Fällen akquiriert werden, in denen einen Finanzierung durch den Wissenschaftsfonds FWF aufgrund
fehlender Mittel schwieriger geworden ist. Denn während die Entwicklung eines Biomarkers bis zum tatsächlichen
Einsatz in der klinischen Routine in den 90er Jahren noch etwa 3 bis 4 Millionen Euro kostete, hat sich der Betrag
in der Zwischenzeit verdoppelt. Geld, das die staatlichen Universitäten in den seltensten Fällen zur
Verfügung haben. "Ein großer Vorteil von CBmed ist, dass durch die Teilnahme der Industrie die
Forschung automatisch anwenderorientiert ist", ergänzt Hacker. Auch das Netzwerk zu hochkarätigen
Forschern, frei von wirtschaftlicher und politischer Motivation, sieht er positiv. Durch die Quervernetzung verschiedener
Biomarkerforschungen kommt es zu Synergieeffekten. Ein Miteinander statt eines Gegeneinanders verhindert einen
Konkurrenzkampf. Im Gegenzug verfügt die Industrie über Kapazitäten, die an den Forschungseinrichtungen
fehlen, beispielsweise bei Sequenzier-Plattformen. "Biomarker- Identifizierung funktioniert auch besser, wenn
nicht nur allein an der Universität geforscht wird", betont Haybäck, "Wenn Sie keinen starken
Partner haben, können Sie als rein akademisches Institut die Ergebnisse nicht leicht in die klinische Praxis
überführen. Und diese Partner bringt das CBmed zusammen, in dieser Brückenfunktion liegt der große
Vorteil." Hoyle sieht das CBmed auf einem guten Weg, empfiehlt gleichzeitig aber die Konzentration der Ressourcen
auf einige wenige Themen und Nischenbereiche, wie etwa komplexe Krankheiten, bei denen mehrere parallele bzw. kaskadierende
Prozesse ablaufen: "Zweifellos müssen wir für komplexe Krankheiten, wie sie heute auftreten, mehr
Biomarker identifizieren und verwenden, um die verschiedenen Parameter zu kontrollieren." Gerade in solchen
Fällen, wo die Kombination verschiedener Biomarker einen definierbaren Therapieansatz verspricht, erscheint
die Kooperation mehrerer Forschungspartner besonders sinnvoll.
Die Interviews als Grundlage für diese Pressemitteilung entstanden im Rahmen der zweiten CBmed Biomarker Conference,
welche am 13. Februar 2017 unter dem Motto "The Future of Biomarker Research" im Hörsaalzentrum
der Medizinischen Universität Graz stattfand. An der Konferenz nahmen 150 internationale Experten aus Europa,
den USA und Japan teil.
CBmed GmbH (Zentrum für Biomarkerforschung in der Medizin)
CBmed ist das europaweit erste Expert Center des Verbundes europäischer Biobanken BBMRI-ERIC (Biobanking
and BioMolecular resources Research Infrastructure - European Research Infrastructure Consortium) und verbindet
als COMET gefördertes Kompetenzzentrum exzellente Forschungsinfrastruktur, wissenschaftliche Kompetenz und
medizinisches Fachwissen mit nationalen und internationalen Unternehmen für eine systematische Biomarkerforschung
in der Medizin. Die Projekte von CBmed streben die Entwicklung leicht einsetzbarer, gezielter sowie minimalinvasiver
Biomarker für eine präzisere Diagnose, bessere Therapiekontrolle und für eine personalisierte Behandlung
von Patienten an. Denn in Zukunft werden neue Therapien nicht mehr Arzneimittel- zentriert, sondern Patienten-zentriert
angewandt und entwickelt werden.
- CBmed, ein K1-Kompetenzzentrum des COMET Programms der Österreichischen
Forschungsförderungsgesellschaft FFG, verbindet exzellente Forschungsinfrastruktur, wissenschaftliche Kompetenz,
medizinisches Fachwissen, nationale und internationale Unternehmen für eine systematische Biomarkerforschung
in der Medizin.
- CBmed vernetzt wissenschaftliche Expertise mit führenden Pharma-, Diagnostik-,
medizintechnologischen- und IT-Unternehmen. Die Forschungsprojekte von CBmed werden neue Biomarker identifizieren,
Biomarker-Kandidaten validieren und transnationale Biomarkerforschung für die klinische Anwendung betreiben.
- CBmed entwickelt Biomarker, welche leicht anwendbar, gezielt sowie minimalinvasiv
sind und für eine bessere Diagnose, bessere Therapiekontrolle und für eine personalisierte Behandlung
von Patienten eingesetzt werden können.
- Die Projekte von CBmed streben die Entwicklung leicht einsetzbarer, gezielter
sowie minimalinvasiver Biomarker für eine bessere Diagnose, bessere Therapiekontrolle und für eine personalisierte
Behandlung von Patienten an.
Die Vision des CBmed ist es, bis zum Jahre 2030 das weltweit bekannteste Zentrum für Biomarkerforschung
im Bereich der personalisierten Medizin zu werden. Dies wird durch die Kombination innovativer Technologien mit
internationaler und interdisziplinärer Kompetenz in den Bereichen Krebs, Stoffwechsel und Entzündung
erzielt. Zusammen mit unseren wissenschaftlichen und industriellen Partnern werden wir Lösungen und Produkte
für die Versorgung und Heilung von Patienten entwickeln.
Medizinische Universität Wien
Die MedUni Wien ist eine der traditionsreichsten medizinischen Ausbildungs- und Forschungsstätten Europas.
Mit fast 7.500 Studierenden ist sie heute die größte medizinische Ausbildungsstätte im deutschsprachigen
Raum. Mit 5.500 MitarbeiterInnen, 27 Universitätskliniken und drei klinischen Instituten, 12 medizintheoretischen
Zentren und zahlreichen hochspezialisierten Laboratorien zählt sie auch zu den bedeutendsten Spitzenforschungsinstitutionen
Europas im biomedizinischen Bereich. Hier steht auch das einzige Zyklotron auf akademischem Boden, mit dessen Hilfe
Radionuclide für die Markierung der Tumore hergestellt werden.
Medizinische Universität Graz
An der Medizinischen Universität Graz werden seit vielen Jahren biologische Proben - Blut, Speichel, Urin
sowie krankes und gesundes Gewebe - unter qualitätskontrollierten Bedingungen gesammelt, wodurch die Biobank
an der Medizinischen Universität Graz eine führende Rolle im internationalen Biobanken-Umfeld inne hat.
Früher Teil der Karl-Franzens-Universität, gibt es die MedUni Graz in ihrer jetzigen seit 1. Jänner
2004. Im Jahr 2016 beherbergte die Fakultät 2.400 MitarbeiterInnen und knapp 4.200 Studierende.
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